Demostren la importància de la localització i activitat de les cèl·lules immunes per tractar un tipus de càncer de mama
L’estudi de Vall d’Hebron, Clínic i SOLTI obre la porta en el futur a noves estratègies terapèutiques combinades
La composició i la densitat de les cèl·lules immunes no és rellevant a l’hora de predir una resposta completa del càncer de mama HER2+ al tractament amb fàrmacs, sinó que la clau és conèixer-ne la localització i l’activitat; concretament, saber si es troben en contacte amb les cèl·lules tumorals i si estan exhaustes o no. Ho conclou l’estudi coordinat pels doctors Paolo Nuciforo, investigador principal del Grup d’Oncologia Molecular del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), i Aleix Prat, cap del Servei d’Oncologia Mèdica de l’Hospital Clínic, del grup Genòmica translacional i teràpies dirigides en tumors sòlids de l’IDIBAPS i president de l’associació científica SOLTI. Això obre la porta a noves estratègies de tractament en el futur.
Tot el coneixement generat en aquest treball de gran complexitat obre la porta en un futur a noves estratègies combinades d’immunoteràpia i tractaments en càncer de mama HER2+.
L’estudi, publicat a la revista ‘npj Precision Oncology’, s’ha realitzat a partir de les mostres de tumor obtingudes durant l’assaig clínic PAMELA, promogut pel grup acadèmic de recerca SOLTI.
“L’estudi PAMELA va ser el primer treball que va demostrar, el 2017, la utilitat d’un predictor genòmic en càncer de mama HER2+. Vam recollir mostres abans, durant i després del tractament en pacients amb càncer de mama HER2+ per avaluar la resposta al tractament combinat de lapatinib-trastuzumab sense quimioteràpia”, assenyala el doctor Prat.
“Ara, al costat de l’equip del VHIO hem avançat cap a un coneixement més profund del microambient tumoral. Hem vist que caracteritzar la població de cèl·lules immunitàries, que tenen un paper rellevant en el desenvolupament del tumor, ens pot ajudar a predir la resposta als diferents tractaments que hi ha actualment en desenvolupament”, afegeix.
Una nova tècnica per analitzar el microambient tumoral
Aquest treball ha estat possible gràcies a l’ús d’una nova metodologia desenvolupada al VHIO, la immunohistoquímica de nova generació, que ha permès estudiar el microambient d’una manera innovadora. Aquest sistema ha multiplexat diferents biomarcadors en una mateixa mostra intacta de teixit tumoral per analitzar-los in situ.
D’aquesta manera, gràcies a aquesta tecnologia –que ha estat validada en l’estudi que ara es publica– és possible conèixer tres dades importants: en primer lloc, tant la densitat com la composició dels diferents subtipus de cèl·lules immunes dins el tumor; en segon lloc, la localització d’aquestes cèl·lules, i saber si estan en contacte amb les cèl·lules tumorals o si hi són lluny, i finalment, l’activitat, és a dir, si resulten més o menys funcionals tenint en compte la capacitat proliferativa.
“Les dades que hem obtingut ens permeten arribar a la conclusió que la comprensió de la biologia del tumor i les característiques del microambient resultant tenen implicacions crucials per al disseny de noves estratègies per reduir o intensificar la teràpia sistèmica en l’etapa inicial del càncer de mama HER2+”, destaca el doctor Nuciforo.
Tot i tenir un paper reconegut en el càncer de mama HER2+, la composició, la localització i l’orientació funcional de les cèl·lules immunes dins del microambient tumoral, així com la seva dinàmica durant el tractament anti-HER2, és en gran part desconeguda.
“Hem aprofitat la cohort de l’assaig PAMELA, en la qual es tractava les pacients amb aquest tipus de càncer sense utilitzar quimioteràpia, per conèixer com els tractaments anti-HER2 modulaven el microambient en funció de la biologia del tumor”, explica.
En l’estudi, els investigadors han comprovat que per aconseguir una resposta patològica completa al tractament les cèl·lules immunes havien d’estar molt a prop o en contacte amb les cèl·lules tumorals. “Vam poder veure que el que era realment important era la localització, no només que es produís un increment en les diferents subpoblacions de cèl·lules immunes”, concreta l’investigador del VHIO.
Diferents respostes immunològiques segons la biologia del tumor
El treball també ha servit per estudiar com la biologia del tumor determina la composició del microambient immune. “Els resultats mostren que no tots els càncers de mama HER2+ són inmunogènicament iguals, és a dir, no tenen la mateixa capacitat d’activar el sistema immune”, destaquen els investigadors.
Tot i que en general no van trobar una diferència significativa en la quantitat de cèl·lules immunes segons el subtipus de tumor, sí que van veure que hi havia més proporció de cèl·lules immunes activades en tumors de tipus basal i HER2+ en comparació amb els tumors luminals.
“Aquests resultats apunten la importància de la biologia tumoral en l’activació del sistema immunològic i podrien explicar, almenys en part, per què els càncers de mama triple negatiu i HER2+ són més immunogènics que els luminals i, per tant, potencialment més sensibles als inhibidors dels punts de control immunitari, una de les tipologies d’immunoteràpia que hi ha actualment”, explica el doctor Paolo Nuciforo. En concret l’estat dels receptors hormonals sembla que està associat amb la capacitat dels tumors de mama HER2+ d’inflamar menys després de l’aplicació dels tractaments de bloqueig.
Reactivar els limfòcits T exhausts
La recerca també ha servit per observar com els limfòcits estromals intratumorals, també anomenats TILS, disminueixen en aquelles pacients que han aconseguit una resposta completa després de la cirurgia. No obstant això, en aquelles pacients que encara presentaven un tumor residual continuava produint-se una infiltració de cèl·lules immunes, però que no resultava eficaç.
“Creiem que això pot ser perquè les cèl·lules immunes queden exhaustes i ja no són capaces de continuar lluitant contra les cèl·lules tumorals”, indica el doctor Prat.
El cap del Servei d’Oncologia Mèdica del Clínic destaca que totes aquestes troballes tenen implicacions “crucials per a l’èxit del bloqueig de punts de control i teràpies CAR-T”. En aquest sentit, apunta que les pacients amb TILS alts i malaltia residual podrien ser bones candidates per a assajos clínics que avaluïn la inhibició del punt de control immunològic adjuvant”.